lunes, 4 de mayo de 2015

Genética del cáncer de mama (Rosa González)

CÁNCER DE MAMA

La presencia de una mutación en los genes BRCA1 (gen situado en el cromosoma 17) y BRCA2 (gen en el cromosoma 13), que se encargan de suprimir el crecimiento de las células, aumenta la susceptibilidad de padecer cáncer de mama y de ovario. Las mutaciones en BCRA1 se deben a un desplazamiento en el marco de lectura, a un cambio de sentido e incluso a deleciones intrónicas.

Tanto BRCA1 como BRCA2 son capaces de unirse a la proteína RAD51 indispensable en los mecanismos de reparación de una rotura en el DNA. Además son capaces de interaccionar con la proteína p53 en sitios múltiples estimulando así la actividad transcripcional de esta proteína. Se ha demostrado que BRCA1 forma parte del multicomplejo que incluye a las proteínas básicas para reparación como MSH2, MSH6, MLH1, ATM y BLM, que actúan como se ha comentado previamente en la reparación de daños. En cuanto a BCRA2 se encarga de inhibir la hibridación de DNA y RNA para evitar el estrés y el daño durante la replicación de la célula.

Las diferencias principales entre los fenotipos de los cánceres inducidos por mutaciones en estos genes son que los de tipo BCRA1 expresan la ciclina D1 de forma  negativa, la presencia de carcinoma in situ es rara y son cánceres de receptores de estrógenos negativos; mientras que en los de tipo BCRA2 la expresión de la ciclina D1 es positiva, el cáncer in situ es muy común y los receptores de estrógenos son positivos.

Las mutaciones del BRCA son autosómicas dominantes con penetrancia incompleta; por lo que afectan al 50% de la descendencia independientemente del sexo del portador del gen. Estas mutaciones están presentes solo en el 5% de las mujeres a quienes se les diagnostica cáncer de mama. Sin embargo, su presencia puede aumentar el riesgo de sufrir cáncer de mama durante la vida entre 40% y 85%, y el de sufrir cáncer de ovario entre 20% y 50%. También aumentan el riesgo de presentar cáncer de próstata en los hombres que portan estos genes.

El riesgo de tener una mutación en el BRCA en la población general es de aproximadamente 1 de cada 400. Sin embargo, existen mutaciones fundadoras en la población de judíos ashkenazis, en las que el riesgo de padecer cáncer es 10 veces más alto. Otras poblaciones étnicas y geográficas en el mundo, como los noruegos, los holandeses y los islandeses, tienen también una frecuencia más alta de mutaciones específicas dañinas del BRCA1 y del BRCA2.

Aunque el BRCA1 y el BRCA2 son los genes más conocidos, actualmente se conocen 80 factores de riesgo genético, hace poco se descubrieron dos nuevas variantes que parecen afectar al gen KLF4, que se cree que controla la forma en que las células crecen y se dividen, y se vinculan con una mayor potencia al cáncer de mama de receptores de estrógenos positivos, la forma más común de la enfermedad.


http://www.institutobernabeu.com/es/ib/estudio-genetico-cancer-de-mama/

Patogénesis-Genética (Diego Sáiz)


El cáncer de mama es una enfermedad compleja, heterogénea y multifactorial, en la que intervienen tanto factores genéticos como no genéticos. Sólo el 5-10% de cánceres de mama son hereditarios; el 90% restante tiene también un componente genético, pero es esporádico, es decir, no heredable.

Todo cáncer tiene un componente genético aunque sólo un 0,1-10%, dependiendo del cáncer, es hereditario. En el caso del cáncer de mama, alrededor del 5-10% es hereditario, es decir, sólo una pequeña proporción es consecuencia de uno o más genes mutados, heredados de los progenitores, mientras que el 95% restante se produce de forma esporádica.


En otras palabras, la mayoría de los estudios demuestran que los cánceres de mama se producen por otros factores no heredables, pero que conducen a la mutación de un gen que, en consecuencia, dará origen al desarrollo de las células cancerígenas.

El cáncer de mama hereditario y el esporádico es una enfermedad compleja y heterogénea causada por múltiples factores genéticos y no genéticos que, combinados, alteran primeramente el ADN de una única célula. Ésta adquiere capacidades proliferativas anormales, desarrollándose el tumor y, consecuentemente, la invasión del resto de tejidos.


Efectos acumulativos de la exposición a distintos factores ambientales hacen que el avance de la edad sea el mayor factor de riesgo para presentar este tipo de cáncer.

Las células normales pueden convertirse en células cancerosas mediante el tratamiento con una gran variedad de sustancias, radiación ionizante y diversos virus que contienen DNA y RNA; todos estos agentes actúan mediante la inducción de cambios en el genoma de la célula transformada.

El análisis de las células de un tumor canceroso casi siempre muestra que las células provienen del crecimiento de una sola célula (se dice que el tumor es monoclonal).El desarrollo de un tumor maligno es un proceso de múltiples pasos caracterizado por una progresión de alteraciones genéticas que reducen cada vez más la capacidad de respuesta de la célula a la maquinaria reguladora normal del cuerpo e incrementan la de invadir tejidos normales.


Cariotipo de una célula de una línea de cáncer mamario que muestra un complemento cromosómico muy anormal. Una célula diploide normal tendría 22 pares de autosomas y dos cromosomas sexuales. Los dos miembros de un par serían idénticos y cada cromosoma tendría un solo color continuo (como en el cariotipo de una célula normal en la fi gura 12-18b que utiliza la misma técnica de visualización espectral.) Los cromosomas de esta célula están muy alterados, como lo demuestra la presencia de cromosomas adicionales y faltantes, así como cromosomas con más de un color. Estos cromosomas multicolores reflejan la gran cantidad de translocaciones que ocurrieron en las generaciones celulares previas. Una célula con puntos de revisión normales en el ciclo celular y vías apoptósicas normales nunca alcanzaría un complemento cromosómico similar al observado aquí. 


Los genes participantes en la carcinogénesis constituyen un subgrupo específico del genoma cuyos productos intervienen en actividades como el control del ciclo celular, adhesión intercelular y reparación de DNA. Pero además de la alteración genética, el crecimiento de las células tumorales también depende de influencias no genéticas y epigenéticas que permiten a la célula expresar su fenotipo maligno.



En los últimos años se han descrito diversos genes relacionados con el cáncer de mama. Dos de ellos, BRCA1 y BRCA2 (el nombre viene del inglés breast cancer o cáncer de pecho), parece que por ahora son los más importantes, aunque no se descartan otros genes BRCA X. La proteína BRCA1 interviene en las fases S y G2 del ciclo celular. Cuando se produce un daño en el ADN, la proteína BRCA1 se hiperfosforila y se relocaliza en los sitios de síntesis de ADN, formando un complejo con otras proteínas como la BRCA2 y la Rad51, encargadas de reparar el daño al ADN asociado a la replicación.
El gen BRCA1 parece que regula los genes para encontrar y reconocer el daño del ADN y se cree que induce la expresión de genes reparadores que trabajan para reducir el daño y ayudar a la replicación del ADN5. Por otro lado, este gen se expresa en las células de los distintos epitelios del organismo durante el desarrollo. Su expresión se ve aumentada durante el embarazo y disminuye tras el parto. Se piensa que BRCA1 podría ser silenciado por estrógenos. La inhibición de este gen, causa un aumento de la proliferación de células del epitelio mamario.

Los genes BRCA1 y BRCA2 se asocian particularmente con el cáncer de mama hereditario, pero existen otros genes como Rb, p53 y NF-1 que se pueden encontrar mutados tanto en cánceres de tipo esporádico como hereditario.

Aparte de la predisposición genética heredable, existen otros factores ambientales que pueden acelerar el desarrollo o ser la causa del inicio del cáncer de mama.
Un ejemplo de ello es la exposición acumulativa de las glándulas mamarias a los estrógenos y supuestamente la progesterona.

Estas hormonas actúan de forma sinérgica e intervienen en el proceso de la división celular, dando lugar a una proliferación de las células epiteliales de la mama. Esta proliferación celular vuelve a las células mamarias más susceptibles a errores genéticos, puesto que aumentan el número de divisiones celulares y, con ello, aumenta el riesgo de que se produzcan errores genéticos durante la replicación del ADN, lo que puede llevar al desarrollo de un fenotipo maligno.

Por otro lado, la menarquia temprana y la menopausia tardía también se han asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama, ya que al maximizarse el número de ciclos ovulatorios aumenta el afecto acumulativo de las dosis de estrógenos en el epitelio mamario.

También el consumo excesivo de alcohol (3-4 vasos por día) parece que aumenta las concentraciones plasmáticas de estrógenos, pudiendo conferir un pequeño aumento del riesgo de presentar este tipo de cáncer.


En contrapartida, la edad temprana del primer embarazo, juntamente con la lactancia y la actividad física regular, son factores protectores o preventivos que pueden disminuir el riesgo de presentar el cáncer de mama.

Bibliografía:


Biologia Celular y Molecular - Karp - 5ª Edición
El origen genético del cáncer de mama - Sandra Torrades

Historia del cáncer de mama (Diego Sáiz)


Históricamente el cáncer de mama es conocido desde la antigüedad. Se ha mencionado en casi todas las épocas documentadas de la historia. A causa de los síntomas visibles sobre todo en etapas más tardías los bultos que progresan a tumores han sido registrados por los médicos desde épocas muy tempranas. Esto es debido a que a diferencia de otros cánceres internos, los bultos en los senos tienden a manifestarse como tumores visibles.

Sin embargo, este tema solía ser un tabú lo que significó que la detección y el diagnóstico se hicieran raramente. La mención de los cánceres de mama en la literatura más allá de las revistas médicas y los libros era poco habitual. La participación de más mujeres para sacar visibilizar activamente la enfermedad es un fenómeno reciente de hace tan solo tres o cuatro décadas. En 1990 es el símbolo del cáncer de mama la cinta rosa la que llevará a cabo una revolución contra este tipo de cáncer.


Egipto y Antigua Grecia

Papiro de Edwin Smith
Los antiguos egipcios fueron los primeros en observar la enfermedad hace más de 3.500 años. La enfermedad fue descrita con bastante precisión, en los papiros de Edwin Smith y George Ebers. Una de las descripciones habla de tumores abultados en la mama que no tienen cura.

En 460 a.C., Hipócrates sugirió que el cáncer de mama era producido por un desequilibrio de los cuatro humores del cuerpo, concretamente se trataba de un exceso de bilis negra. Nombró el cáncer karkinos, una palabra griega que significa "cangrejo", porque los tumores parecían tener tentáculos, como las patas de un cangrejo.


Posteriormente en el año 200 d.C., Galeno describió el cáncer también. También sugirió exceso de bilis negro, pero a diferencia de Hipócrates, él postulará que algunos tumores son más peligrosos que otros. Sugirió medicamentos como el opio, el aceite de ricino, el regaliz, azufre, ungüentos, etc. para la terapia medicinal de los cánceres de mama. Durante esta época el cáncer de mama era una enfermedad que afectó a todo el cuerpo y por lo tanto la cirugía no se consideraba una opción.




Siglos XVII y XVIII


Hasta el siglo XVII se creían las teorías de Galeno sobre el cáncer de mama. En 1680, el médico francés Francois de la Boe Silvio comenzó a desafiar la teoría humoral del cáncer. Se planteó la hipótesis de que el cáncer no proviene de un exceso de bilis negro. Sugirió que venía de un proceso químico que transforma los fluidos linfáticos de ácido a acre. En 1730, el médico de París Claude-Deshais Gendron también rechazó la teoría sistémica de Galeno y dijo que el cáncer se desarrolló cuando los nervios y tejido glandular se mezclaban con los vasos linfáticos.


Las tres gracias - Rubens - 1636-1639

En "Las tres Gracias" podemos ver que la modelo de la derecha tiene una úlcera abierta con enrojecimiento de la piel, retracción del pezón, reducción del volumen de la mama, así como de los ganglios linfáticos axilares. Este es un aspecto visual de un cáncer de mama local avanzado.

Otras teorías incluyen Bernardino Ramazzini que culpaba la falta de sexo, Giovanni Morgagni que hablaba de leche cuajada, Johanes de Gorter que planteó inflamaciones llenas de pus en la mama, Claude-Nicolas Le Cat de Rouen que culpó a los trastornos mentales depresivos, Lorenz Heister la falta de hijos, y otros lo asociaron a un estilo de vida sedentario.

Fue en 1757 cuando Henri Le Dran, un médico francés sugirió que la extirpación quirúrgica del tumor podría ayudar a tratar el cáncer de mama, siempre y cuando se retiraron los ganglios linfáticos infectados de las axilas. Claude-Nicolas Le Cat argumentó que la terapia quirúrgica era el único método para el tratamiento de este cáncer. Esta creencia duró hasta bien entrado el siglo XX y llevó a la creación de la mastectomía radical (una extirpación completa de la mama).



Betsabé con la carta de David - Rembrandt - 1654

El cuadro ha sido considerado como un estudio de los síntomas de cáncer de mama desde la década de 1980, después de dos cirujanos australianos interpretaran la marca azul en su pecho como un nódulo. La historia cuenta que la modelo murió poco después, pero no hay datos concretos sobre si la causa de la muerte fue el cáncer de mama.



Siglos XIX y XX


A mediados del siglo XIX, la cirugía era la opción disponible para el cáncer de mama. El desarrollo de antiséptico, la anestesia y la transfusión de sangre durante esta época también mejoraron la supervivencia tras una cirugía.

William Halstead de Nueva York hizo la cirugía de mama radical el modelo estándar a seguir para los próximos 100 años. Desarrolló la mastectomía radical que elimina mama, ganglios axilares (nodos en las axilas), y ambos músculos del pecho conjuntamente en una sola intervención para evitar la propagación del cáncer mientras se quita cada uno de ellos individualmente.

La mastectomía radical fue la base del tratamiento para los cuatro primeros decenios del siglo XX. Aunque la mastectomía radical ayudaba a las mujeres a sobrevivir más tiempo, especialmente si se realizaba a tiempo, muchas mujeres no eligieron esta opción ya que quedaban desfiguradas. Además, surgían otras complicaciones como la deformación de la pared torácica, el linfedema o hinchazón en el brazo debido a la extirpación de los ganglios linfáticos y dolor.


"The Agnew Clinic," by Thomas Eakins, 1889

En 1895, el cirujano escocés George Beatson descubrió que tras la eliminación de los ovarios de una de sus pacientes se redujo su tumor de mama. Debido a este éxito, muchos cirujanos comenzaron a retirar ambos ovarios y a realizar una mastectomía radical para tratar el cáncer de mama. Esta reducción del tumor después de la eliminación de los ovarios era debido al hecho de que los estrógenos de los ovarios ayudaban en el crecimiento del tumor y su eliminación contribuía a reducir el tamaño del tumor.

Lo que vino después fue que en estas mujeres sin ovarios, el estrógeno fue producido por las glándulas suprarrenales. En 1952 Charles Huggins comenzó a quitar la glándula suprarrenal de una mujer (adrenalectomía) en un esfuerzo por eliminar todo el estrógeno posible. Rolf Lefft y Herbert Olivecrona comenzaron la eliminación de la glándula pituitaria, otro sitio estimulador de la producción de estrógenos.

Desarrollo de la teoría sistémica


En 1955, George Crile sugirió que el cáncer no se mantenía local sino que más bien se extiende por todo el cuerpo. Bernard Fisher también sugirió la posibilidad del cáncer de formar metástasis. En 1976, Fisher publicó resultados utilizando la cirugía conservadora de la mama seguida de radiación o quimioterapia. Señaló que estos fueron igual de eficaces que la mastectomía radical.

Con la llegada de la medicina moderna, en 1995, a menos del 10 por ciento de las mujeres afectadas con cáncer de mama se les realizó una mastectomía. Esta época vio el desarrollo de nuevas terapias para el cáncer de mama incluyendo los tratamientos hormonales, cirugías y terapias biológicas. La mamografía también fue desarrollada para la detección temprana de los cánceres. Finalmente los científicos aislaron los genes asociados al cáncer de mama: BRCA 1, BRCA2 y ATM.

Bibliografía:

http://www.news-medical.net/health/History-of-Breast-Cancer.aspx



Introducción (Diego Sáiz)

Las mamas de una mujer se componen de tejido adiposo, tejido conjuntivo y tejido epitelial glandular o lóbulos. Estos lóbulos son glándulas mamarias donde se produce la leche materna. Están conectados al pezón por una red de conductos.

Debajo de la piel, un área del tejido mamario se extiende hacia la axila. La llamada cola de Spence, cola axilar o proceso axilar. Las axilas contienen una colección de ganglios linfáticos, que son parte del sistema linfático. También hay ganglios linfáticos justo al lado del esternón y detrás de las clavículas. Estos drenan los tejidos del seno y se ven afectados en enfermedades de la mama y en enfermedades inflamatorias.




El cáncer de mama es una proliferación maligna de las células epiteliales que forman parte de los
conductos o lobulillos de la mama. Existen otros tipos de cánceres raros en la mama, como sarcomas y linfomas, pero los más habituales son los cánceres epiteliales.

El cáncer de mama es una enfermedad clonal; una célula individual transformada (el producto de una serie de mutaciones somáticas [adquiridas] o de línea germinal) acaba por alcanzar la capacidad para expresar su potencial maligno completo. En consecuencia, el cáncer de mama puede existir por un periodo largo como enfermedad no invasora o una enfermedad invasora pero no metastásica. La mayoría de los casos de cáncer de mama son invasivos.

Bibliografía:

Harrison principios de medicina interna, 18ª edición

domingo, 26 de abril de 2015

Novedades en el diagnóstico: microARNs en sangre y orina (por Clara Velasco Balanza)

Los micro-ARN (miARN) son moléculas de ARN no codificantes de cadena sencilla pequeñas (de 21 a 23 nucleótidos), que existen en la célula de forma natural y en ella contribuyen a regular la expresión de genes. La expresión de miARN es, en general, específica de órgano y sus funciones incluyen la regulación de procesos celulares importantes como la diferenciación, el desarrollo tisular, la apoptosis, el metabolismo o la proliferación celulares, la respuesta inflamatoria y la iniciación y progresión del cáncer.




Una vez transcritos y procesados como se muestra en la imagen (1), los miARNs maduros presentes en el citoplasma se incorporan a un complejo bloqueando de forma específica la expresión de su ARN mensajero (mARN) complementario.




En el caso del Cáncer de mama se ha observado que determinados miARNs desregulados podrían tener un papel potencial como moduladores de la carcinogénesis, proliferación, apoptosis y resistencia a los medicamentos. Además, esta desregulación podría inducir ambientes proinflamatorios y prometastáticos y reducir la respuesta inmunitaria antitumoral.
Diferentes tipos de miARNs están asociados a diferentes respuestas. Por ejemplo, la familia miARN-200, formada por miR-200a, miR-200b, miR-429 (localizados en el cromosoma 1p36) y miR-200c, miR-141 (localizados en el cromosoma 12p13), estaría relacionada con la supresión tumoral, al inhibir la transición epitelio-mesénquima (EMT). Los miARN-200 desregulados no serían capaces de inhibir la EMT y se favorecería la migración celular.

Los miARN pueden ser detectados en sangre y algunos estudios indican que son particularmente estables y abundantes en la misma. Dichos miARN podrían llegar a la sangre secretados activamente por las células tumorales, pero también por células no malignas como las células del sistema inmune. También podrían encontrarse en sangre, suero y plasma por medio de una fuga pasiva derivada de la apoptosis y necrosis de células tumorales o de procesos inflamatorios crónicos.


El estudio de los miARN aún se encuentra en fases tempranas, pero se están tratando de establecer relaciones entre las familias de miARN sobre o infraexpresadas y el tipo de cáncer y pronóstico del mismo.

En un estudio reciente (2) realizado por investigadores del Servicio Gallego de Salud se hipotetizó que la detección cuantitativa de la familia miARN-200 en sangre completa podría ser útil como biomarcador clínico en pacientes con cáncer de mama, pudiéndose correlacionar con el diagnóstico, estadio y pronóstico de los mismos.
Los resultados obtenidos indican que los niveles de miARN-200c y miARN-141 en sangre se encontraban desregulados en la sangre de pacientes con cáncer de mama.
Basándose en las diferencias entre casos y controles, el análisis de miARN-200c en sangre sería un marcador prometedor para el diagnóstico, siendo positivos para cáncer de mama niveles bajos del mismo en sangre para estadíos I-III y niveles altos para estadío IV (metástasis).

En otro estudio (3), desarrollado por investigadores alemanes, se estudió la viabilidad de la detección urinaria de miARN en pacientes con cáncer de mama, así como su potencial como biomarcador no invasivo. En este estudio se estudió la expresión urinaria 9 miARN relacionados con el cáncer de mama (miR21, miR34a, miR155, miR195, miR200b, miR200c, miR375, miR451) en 24 casos de cáncer de mama primario sin tratar y 24 controles sanos mediante PCR. Los resultados mostraron que los niveles urinarios de cuatro miARNs estaban específicamente alterados con respecto a los controles sanos, como se puede observar en la figura.


La expresión de miR-155 era significativamente mayor en los pacientes con cáncer de mama que en los controles sanos.


Por el contrario, la expresión de miR-21, miR-125b y miR-451 era significativamente menor en los pacientes con cáncer de mama que en los controles sanos.









Por tanto, estos estudios abren las puertas a nuevos métodos de diagnóstico del cáncer de mama, así como a técnicas adicionales para determinar el estadio de la enfermedad y el pronóstico de los pacientes.

Bibliografía:

1. Implicaciones clínicas de la investigación básica. Micro-ARN. Posibles implicaciones terapéuticas en las enfermedades hepáticas
Bruno Sangro (Unidad de Hepatología. Departamento de Medicina Interna. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. Navarra. España)
170 GH CONTINUADA. julio-agosto 2011. Vol. 10 N.º 4
http://apps.elsevier.es/watermark


2. Circulating miR-200c and miR-141 and outcomes in patients with breast cancer
Silvia Antolín, Lourdes Calvo, Moisés Blanco-Calvo, María Paz Santiago, María José Lorenzo-Patiño, Mar Haz-Conde, et al.
BMC Cancer 2015, 15:297 doi:10.1186/s12885-015-1238-5
http://www.biomedcentral.com/1471-2407/15/297/abstract


3. Feasibility of urinary microRNA detection in breast cancer patients and its potential as an innovative non-invasive biomarker
Erbes T, Hirschfeld M, Rücker G, Jaeger M, Boas J, Iborra S, Mayer S, Gitsch G, Stickeler E.
BMC Cancer 2015, 28;15(1):193.
http://www.biomedcentral.com/1471-2407/15/193

4. The miR-200 Family Inhibits Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Cell Migration by Direct Targeting of E-cadherin Transcriptional Repressors ZEB1and ZEB2
Manav Korpal, Esther S. Lee, Guohong Hu, and Yibin Kang
J Biol Chem. 2008 May 30; 283(22): 14910–14914.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3258899/