UTILIZACIÓN DE LAS BIOPSIA LIQUIDA PARA EL ANÁLISIS DE BIOMARCADORES CIRCULANTES: UNA DE LAS TECNOLOGÍAS QUE REVOLUCIONARÁ EL DIAGNÓSTICO Y EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

INTRODUCCIÓN

 En el momento actual se está realizando un enorme esfuerzo en el campo de la Oncología y en otras áreas medicas para desarrollar métodos efectivos de análisis de la llamada “biopsia liquida”, especialmente debido a que es una técnica “no invasiva” (a diferencia de la biopsia tumoral o muestra quirúrgica). La mayoría de estos estudios se centra en el análisis de la sangre, dada su importancia en la diseminación de material tumoral, aunque también pueden analizarse otros fluidos como la orina, saliva o el líquido cefalorraquídeo (LCR).

El análisis de biomarcadores en sangre periférica puede realizarse principalmente a dos niveles: determinación de las células tumorales circulantes (CTC) o análisis del ADN tumoral circulante (ADNtc) (1,2). De manera importante el estudio de ambos elementos puede aportar lecturas representativas tanto del tumor primario como de las posibles metástasis, permitiendo la identificación y validación de biomarcadores predictivos clínicamente útiles.

En el Instituto de Oncología de Vall d´Hebron (VHIO) Barcelona y en centros colaboradores dirigidos por el Prof. Alberto Bardelli (Univ. De Turín), entre otros, estos análisis se realizan de manera experimental con muestras de sangre de pacientes que participan en ensayos clínicos académicos (fase I y II) en los que se evalúa la respuesta y la resistencia a terapias para cáncer colorrectal (5, 6).

ESTUDIO DEL ADN TUMORAL CIRCULANTE (ADNtc)

Los estudios del VHIO y de otros grupos han demostrado que las alteraciones genéticas somáticas presentes en los tumores se pueden identificar por análisis basado en la secuenciación masiva en paralelo del ADNtc obtenido de la sangre (7-15).

Los primeros resultados indican que las técnicas de análisis de  secuenciación masiva en paralelo del ADNtc son perfectamente viables y reproducibles. Su caracterización permite monitorizar a diversidad intratumoral (ya que se puede detectar ADNtc de diferentes clones) y predecir la respuesta y la resistencia de dichos clones tumorales a terapias dirigidas. Algunos estudios muestran como se podrías predecir la progresión de la enfermedad meses antes que las técnicas de imagen como la tomografía computarizada (TAC) (9). Así que este método podría convertirse en una herramienta más eficaz en la selección y estratificación para la asignación de terapias dirigidas concretas. Además, esta técnica sirve para investigar el proceso metastásico. (8-14)

Como consecuencia el análisis de biomarcadores circulantes en sangre es un  prometedor método en tiempo real, no invasivo, que podría reemplazar, el análisis de los biomarcadores a partir de muestras de tejido tumoral, con el consiguiente beneficio para enfermos de cáncer u otras patologías. (14-16)

1.      Diaz LA,Bardelli A. Liquid biopsies;Genoyping circulating tumor DNA. J.Clin Oncol 2014;32:579-86

2.      Swanton C.Intratumor heterogeneity, evolution through space and time. Cancer Res 2012;72:4875-82.

3.      Seoane J, De Mattos-Arruda L. The challenge of intratumour heterogeneity in precision medicine. J Intern Med 2014; 276:41-51.

4.      De Mattos-Arruda L, Cortes J,Santarpia L, et al. Circulating tumour cells and cell-free DNA as tolos for managing breast cáncer. Nat Rev Clin Oncol 2013;10: 377-89.

5.      Misale J, Yaeger R, Hobor S, et al. Emerdence of KRAS mutation and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorrectal cáncer. Nature 2012; 486:532-6.

6.      Misale S, Arena S, Lamba S, et al. Blockade of EGFR and MEK intercepts heterogeneous mechanisms of acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorrectal cancer. Sci Transl Med 2014; 6:224a26.

7.      Bidard FC, Weigelt B, Reis-Filho JS. Going with the flow: From Circulating tumor cells to DNA. Sci Transl Med 2013;5:207ps214.

8.      De Mattos-Arruda L, Weigelt B, Cortes J, et al. Capturing intra-tumor genetic heterogeneity by de novo mutation prolifing of circulating cell-free tumor DNA. A  proof-of-principle. Ann Oncol 2014;25:1729-35.

9.      Dawson SJ, Tsui DW, Murtaza M, et al. Analysis of Circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cáncer, N Engl J Med 2013;268:1199-209.

10.  Forshew T, Murtaza M, Parkinson C, et al. Non-ivasive identification and monitoring of cancer mutations bi targeted deep sequencing of plasma DNA. Sci Transl Med 2012;4:136ra168.

11.  Dawson SJ, Tsui DW, Murtaza M, et al. Non-ivasive analysis of acquired resistance to cancer  therapy bi sequencing of plasma DNA. Natures 2013;497:108-12.

12.  Frakler MJ, Lopez Bujunda Z, Umbricht C, et al. Novel methylated biomarkers and a robust assay to detect circulating tumor DNA in metastatic breast cancer. Cancer Rev 2014; 74: 2160-2170.

13.  Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, et al. Detction of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies Sci Transl Med 2014;6:224ra224.

14.  De Mattos-Arruda L, Dienstmann R,Tabernero J. Development of molecular biomarkers in indivdualized treatment of colorrectal cáncer. Clin Colorectal Cancer 2011; 10: 279-289.

15.  Leary RJ, Kinde I, Diehl F, et al. Development of personalized tumor biomarkers using massively parallel sequencing. Sci Transl Med 2010;2:20ra14.

16.  Sausen M, Leary RJ, Kinde I, et al. Detection of chromosomal alterations in the circulation of cancer patients with whole-genome sequencing. Sci Transl Med 2012;4:162ra154.