miércoles, 6 de mayo de 2015

UTILIZACIÓN DE LAS BIOPSIA LIQUIDA PARA EL ANÁLISIS DE BIOMARCADORES CIRCULANTES: UNA DE LAS TECNOLOGÍAS QUE REVOLUCIONARÁ EL DIAGNÓSTICO Y EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

INTRODUCCIÓN
 En el momento actual se está realizando un enorme esfuerzo en el campo de la Oncología y en otras áreas medicas para desarrollar métodos efectivos de análisis de la llamada “biopsia liquida”, especialmente debido a que es una técnica “no invasiva” (a diferencia de la biopsia tumoral o muestra quirúrgica). La mayoría de estos estudios se centra en el análisis de la sangre, dada su importancia en la diseminación de material tumoral, aunque también pueden analizarse otros fluidos como la orina, saliva o el líquido cefalorraquídeo (LCR).
El análisis de biomarcadores en sangre periférica puede realizarse principalmente a dos niveles: determinación de las células tumorales circulantes (CTC) o análisis del ADN tumoral circulante (ADNtc) (1,2). De manera importante el estudio de ambos elementos puede aportar lecturas representativas tanto del tumor primario como de las posibles metástasis, permitiendo la identificación y validación de biomarcadores predictivos clínicamente útiles.
En el Instituto de Oncología de Vall d´Hebron (VHIO) Barcelona y en centros colaboradores dirigidos por el Prof. Alberto Bardelli (Univ. De Turín), entre otros, estos análisis se realizan de manera experimental con muestras de sangre de pacientes que participan en ensayos clínicos académicos (fase I y II) en los que se evalúa la respuesta y la resistencia a terapias para cáncer colorrectal (5, 6).

ESTUDIO DEL ADN TUMORAL CIRCULANTE (ADNtc)
Los estudios del VHIO y de otros grupos han demostrado que las alteraciones genéticas somáticas presentes en los tumores se pueden identificar por análisis basado en la secuenciación masiva en paralelo del ADNtc obtenido de la sangre (7-15).
Los primeros resultados indican que las técnicas de análisis de  secuenciación masiva en paralelo del ADNtc son perfectamente viables y reproducibles. Su caracterización permite monitorizar a diversidad intratumoral (ya que se puede detectar ADNtc de diferentes clones) y predecir la respuesta y la resistencia de dichos clones tumorales a terapias dirigidas. Algunos estudios muestran como se podrías predecir la progresión de la enfermedad meses antes que las técnicas de imagen como la tomografía computarizada (TAC) (9). Así que este método podría convertirse en una herramienta más eficaz en la selección y estratificación para la asignación de terapias dirigidas concretas. Además, esta técnica sirve para investigar el proceso metastásico. (8-14)

Como consecuencia el análisis de biomarcadores circulantes en sangre es un  prometedor método en tiempo real, no invasivo, que podría reemplazar, el análisis de los biomarcadores a partir de muestras de tejido tumoral, con el consiguiente beneficio para enfermos de cáncer u otras patologías. (14-16)

1.      Diaz LA,Bardelli A. Liquid biopsies;Genoyping circulating tumor DNA. J.Clin Oncol 2014;32:579-86
2.      Swanton C.Intratumor heterogeneity, evolution through space and time. Cancer Res 2012;72:4875-82.
3.      Seoane J, De Mattos-Arruda L. The challenge of intratumour heterogeneity in precision medicine. J Intern Med 2014; 276:41-51.
4.      De Mattos-Arruda L, Cortes J,Santarpia L, et al. Circulating tumour cells and cell-free DNA as tolos for managing breast cáncer. Nat Rev Clin Oncol 2013;10: 377-89.
5.      Misale J, Yaeger R, Hobor S, et al. Emerdence of KRAS mutation and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorrectal cáncer. Nature 2012; 486:532-6.
6.      Misale S, Arena S, Lamba S, et al. Blockade of EGFR and MEK intercepts heterogeneous mechanisms of acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorrectal cancer. Sci Transl Med 2014; 6:224a26.
7.      Bidard FC, Weigelt B, Reis-Filho JS. Going with the flow: From Circulating tumor cells to DNA. Sci Transl Med 2013;5:207ps214.
8.      De Mattos-Arruda L, Weigelt B, Cortes J, et al. Capturing intra-tumor genetic heterogeneity by de novo mutation prolifing of circulating cell-free tumor DNA. A  proof-of-principle. Ann Oncol 2014;25:1729-35.
9.      Dawson SJ, Tsui DW, Murtaza M, et al. Analysis of Circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cáncer, N Engl J Med 2013;268:1199-209.
10.  Forshew T, Murtaza M, Parkinson C, et al. Non-ivasive identification and monitoring of cancer mutations bi targeted deep sequencing of plasma DNA. Sci Transl Med 2012;4:136ra168.
11.  Dawson SJ, Tsui DW, Murtaza M, et al. Non-ivasive analysis of acquired resistance to cancer  therapy bi sequencing of plasma DNA. Natures 2013;497:108-12.
12.  Frakler MJ, Lopez Bujunda Z, Umbricht C, et al. Novel methylated biomarkers and a robust assay to detect circulating tumor DNA in metastatic breast cancer. Cancer Rev 2014; 74: 2160-2170.
13.  Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, et al. Detction of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies Sci Transl Med 2014;6:224ra224.
14.  De Mattos-Arruda L, Dienstmann R,Tabernero J. Development of molecular biomarkers in indivdualized treatment of colorrectal cáncer. Clin Colorectal Cancer 2011; 10: 279-289.
15.  Leary RJ, Kinde I, Diehl F, et al. Development of personalized tumor biomarkers using massively parallel sequencing. Sci Transl Med 2010;2:20ra14.
16.  Sausen M, Leary RJ, Kinde I, et al. Detection of chromosomal alterations in the circulation of cancer patients with whole-genome sequencing. Sci Transl Med 2012;4:162ra154.



lunes, 4 de mayo de 2015

Tratamiento (Loreto Rodríguez de Francisco)

El tratamiento del cáncer de mama esta relaciona con el estadio en el que este se encuentra.

La forma universal para estadificar el cáncer de mama es mediante TNM.

* T hace referencia al tumor primario ( t1 < 20mm; t2 >20 mm pero < de 50 mm; t3 >50 mm ; t4 cualquier tamaño con afectación al musculo pectoral)

refiere al número de ganglios infiltrados ( NX no se puede evaluar (extirpación anterior); N1 en ganglios axilares con movimiento; N2 ganglios axilares sin movimiento; N3 ganglios infraclaviculares y supraclaviculares)

M hace referencia a posibles metástasis (M0 no metástasis; M1 metástasis)

A partir de ahí se estadifica al cáncer en un estado:
* 0: no metástasis, no hay ganglios afectados y el tumor está muy localizado o in situ
* IA : tumor < 20 mm, no ganglios ni metástasis
* IB: no hay prueba de tumor primario (puede provenir de metástasis de otra zona, como cáncer de pulmón) y no hay ganglios infiltrados.
* IIA: tumor <20 mm pero hay ganglios axilares infectados y no hay metástasis
* IIB: tumor> 20 mm pero < de 50 mm y no hay ganglios afectados ni metástasis
* IIIA: tumor de todos los tamaños con ganglios afectados y sin metástasis
* IIIB: afectación al músculo pectoral, puede haber o no ganglios afectados y no metástasis.
* IIIC: cualquier tamaño, hasta ganglios claviculares afectados y sin metástasis.
* IV: cualquier tamaño, ganglios cualquiera afectados y metástasis.

Existe también una clasificación del cáncer según los receptores hormonales:

* Receptor hormonal positivo: si las células contienen receptores de estrógenos o progesterona. Suelen tener mejor pronóstico. Más comunes en mujeres postmenopáusicas.
* Receptor hormonal negativo: las células no poseen receptores. Suele darse en aquellas personas que todavía no han llegado a la menopausia.
HER2 positivo: posee altas concentraciones de HER2 (es un receptor de factor de crecimiento epidémico humano). Es una diana para el tratamiento oncogénico.
HER2 negativo: no posee altos niveles de HER2
Triple negativo: no posee receptores ni HER2 alto. Suele presentarse en mujeres jóvenes y en mujeres de raza blanca. No responde a tratamientos contra las hormonas. El tratamiento más viable es la quimioterapia.
Triple positivo: posee receptores hormonales y exceso de HER2. Tratable con medicamentos hormonales y los dirigidos hacia HER2.


Existen varios tipos de tratamiento:

Tratamiento Local: tratamiento dirigido al tumor en su lugar de origen o en alguna localización determinada. La cirugía y la radioterapia son ejemplos de ello.
Tratamiento Sistémico: tratamiento que afecta a todo el organismo, como la quimioterapia y la hormonoterapia.
Tratamiento Adyuvante: tratamiento sistémico y/o local administrado tras el primer tratamiento. Pretende reducir el riesgo de recidiva (reaparición) del cáncer de mama.
* Tratamiento Neoadyuvante: administrar un tratamiento sistémico antes de un tratamiento local, con el objetivo de reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía, como la quimioterapia utilizada para reducir el tumor antes de la cirugía.

Los tratamientos principales que se llevan a cabo son los siguientes:


1. CIRUGÍA

Es el tratamiento más efectivo tanto para terminar con el tumor y como para prevenir que se complique (aumente el tamaño, se disemine por el cuerpo…), así como un método diagnostico importante.
Es el tratamiento más utilizado ya que permite eliminar gran parte de la masa tumoral e, incluso en ocasiones, eliminarlo completamente (resección: eliminación completa de la masa). Además, se extrae la masa con una pequeña cantidad de células de alrededor. Esto se denomina margen y al analizarlo puede dar márgenes positivos (hay células cancerosas) y negativos (no hay células: resección completa del tumor). Esta cirugía puede ser:

* Cirugía con conservación del seno (mastectomía parcial): se extrae el tumor y una pequeña cantidad de masa circundante pero conservando el seno. Además, se suele dar radioterapia o quimioterapia. Este tratamiento es eficaz para etapas I o II.



* Mastectomía: extirpación completa del seno. Puede ser simple si se extirpa el pezón pero se conservan los ganglios circundantes así como el tejido muscular de debajo; con conservación de piel en la cual se conserva el pezón y la piel (lo que permite la reconstrucción posterior) pero se extrae la glándula mamaria completa; y radical, en la cual se extirpa el seno, la piel, los ganglios axilares y los pectorales.
La mastectomía se lleva a cabo si el cáncer es grande, hay varios tumores en el mismo seno o si no ha funcionado la conservación. También se tiene en cuenta si hay mutaciones de BCRA ya que aumenta el riesgo de una recidiva (reaparición del tumor).

Existe un gran número de mujeres con dolor en el brazo, axila o pared torácica tras una cirugía de pecho: es el síndrome doloroso post-mastectomía, que tiene una prevalencia del 20-30 %, se caracteriza por dolor y hormigueo y se produce por daños en los nervios en la axila o el tórax.


2. RADIOTERAPIA

Utilización de rayos de alta energía para eliminar células cancerosas. Se utiliza cuando hay ganglios infiltrados o el tumor mide más de 5 cm. Se utilizan principalmente rayos X aunque también se usan protones, rayos gamma. Su efecto es dañar el ADN lo que provoca que el ciclo celular se detenga alterando diversos factores que controlan ese ciclo (como apc/c, quinasas dependientes de ciclina…) haciendo que éstas entren en apoptosis. Dos posibles situaciones:

* Radioterapia externa: la radiación se emite desde una máquina externa al cuerpo. Se puede irradiar zonas localizadas o ganglios concretos, especialmente si se ha llevado a cabo una mastectomía y, por el contrario, si se ha conservado el seno, se irradia toda la mama.
Suele irradiarse 5 días a la semana durante un mes y medio. El principal efecto secundario es la aparición de rojeces o escamación en la zona aplicada.

Braquiterapia: se coloca la fuente radiactiva en el interior del cuerpo. Se mantiene la fuente 5 días en el paciente y después se retira.


3. QUIMIOTERAPIA

Es el tratamiento con medicamentos por vía intravenosa u oral. En general, se usan combinaciones de varios medicamentos ya que se ha comprobado que es más eficaz. Estos se escogen según el tipo de tumor. En etapas iniciales se usan antraciclinas y taxanos. Si es HER2 positivo, se administra pertuzumab con un taxano o trastuzumab. Y en etapas más avanzadas
se usan otros como el docetaxel, paclitaxel, y en este caso tan solo se administra uno, no una combinación.
Estos son medicamentos antineoplásicos, es decir, sustancias que impiden el desarrollo y crecimiento de células tumorales malignas. Pueden actuar sobre el ADN provocando alquilamiento de éste, lo que inhibe la duplicación (como el clorambucil), inhibición de las topoisomerasas que se encargan de la estructura del ADN (como la irinotecan) o afectando al metabolismo de bases nitrogenadas como la dihidrofolato reductasa que interviene en la formación de timina. Otros (como los taxanos) actúan en la mitosis sin afectar al ADN, destruyendo células con un alto índice de replicación, lo que explica la caída del pelo o las uñas.
Se aplica en ciclos que duran generalmente dos semanas y van seguidos de periodos de descanso.
El problema principal del tratamiento son los efectos secundarios, entre los que se encuentran la caída de pelo, vómitos, disminución del sistema inmune…, ya que estos fármacos no son capaces de distinguir una célula normal de una tumoral, actuando de manera indiscriminada contra aquellas de alto índice de replicación, característica de células las tumorales debido a alteraciones en su ciclo y descontrol de los mecanismos de regulación.


4. TERAPIA HORMONAL

Si el tumor posee receptores de estrógeno, una buena terapia es la utilización de tamoxifeno que bloquea los receptores de estrógeno de estas células.
La extirpación de ovarios puede coadyuvar con esta terapia hormonal, si la paciente es mayor y pre menopáusica, ya que son la fuente principal de estrógenos.
También se utilizan inhibidores de la aromatasa, que es una enzima fundamental para la formación de estrógenos.


Loreto Rodriguez de Francisco

http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002284-pdf.pdf

Epidemiología (Loreto Rodríguez de Francisco)

El cáncer de mama es el tipo principal de cáncer que padecen las mujeres tanto en países desarrollados como aquellos que se denominan “en vías de desarrollo”. Supone el 29 % de todos los canceres femeninos y cada año se diagnostican más de un millón de casos. Tiene una prevalencia a 5 años del 20 %. En la siguiente figura se ve la incidencia en mujeres de diferentes tipos de tumores.





En general, las mujeres de raza blanca tienen una probabilidad mayor de padecer este tipo de cáncer que las de raza negra. De entre la raza blanca, existe distinta incidencia según la zona; así, las mujeres asiáticas o hispánicas, tienen menor riesgo que las europeas o americanas. Además, se ha observado que hay un 22% más de incidencia en mujeres negras jóvenes que en las de raza blanca de esas edades. En el cuadro siguiente se observa la incidencia en diferentes zonas:



Mortalidad
Según la AECC (Asociación Española contra el cáncer) en España se diagnostican unos 26.000 casos al año, lo que representa casi el 30% de todos los tumores del sexo femenino en nuestro país. La mayoría de los casos se diagnostican entre los 35 y los 80 años, con un máximo entre los 45 y los 65. No obstante, no disponemos de un sistema Nacional de registro de tumores para conocer las cifras exactas. En la mayoría de los casos en mujeres se diagnostica entre los 35 y los 80 pero principalmente se produce entre los 45 y 65. Si la incidencia es de más del 29 %, la prevalencia es del 40 % y la mortalidad del 15.5 %.
En personas jóvenes representa el 40% de los diagnósticos. Además, estos suelen tener mayores complicaciones que si se diagnostica en la menopausia, suelen estar más avanzados y son más difíciles de tratar.
Si bien cuando se habla de cáncer de mama es para referirse al de la mujer, también este cáncer puede presentarse en los hombres; no obstante, éste representa menos del 1% de los cánceres en hombres, y suele aparecer entre los 60 y 70 años.

Existen muchos factores de riesgo que pueden llevar a padecer este tipo de cáncer, pero el más importante es el riesgo genético.

Patrón de herencia
  • Entre 5-10 % de los cánceres de mama son hereditarios. Su causa más común es la mutación en BRCA1 y BRCA2. Estos genes, en condiciones de normalidad, son supresores de tumores actuando en el ciclo celular y se encuentran en el cromosoma 17.Se ha observado que las mujeres portadoras de esta mutación tienen hasta un 60% más de probabilidad de padecer cáncer de mama y de ovario, si bien es cierto que hay que tener muy en cuenta al ambiente ya que, dependiendo de éste, se puede padecer la mutación y no desarrollar cáncer o, por el contrario, no padecerla y sí desarrollarlo. También se ha observado que el cáncer de mama aparece antes si se tiene la mutación.

Algo curioso es que se ha observado que los judíos de raza asquenazi (los de Europa Oriental) tiene una tasa mayor de mutación en estos genes (de 1/40) y, por tanto, una mayor probabilidad de padecer la enfermedad que en otras zonas.

  • Además de las mutaciones en los genes BRCA, si se producen éstas en otros genes como el ATM (que repara daños en el ADN), el TP53 (que produce el P53 y que es un supresor de tumores al detener el ciclo si hay células anormales o mucho daño en el ADN), el PTEN (que ayuda en el ciclo celular) y otros muchos que intervienen en el ciclo celular, pueden desencadenar la aparición de cánceres ya que estos se producen por desequilibrios en ese ciclo celular, produciendo un crecimiento anómalo de las células. Véase en el siguiente esquema el patrón de herencia en una familia:
  • Además de la predisposición genética, existen otros muchos factores de riesgo como las edades menstruales; así, aquellas mujeres con menstruación precoz (antes de los 12 años) y menopausia tardía (después de los 55) tiene más riesgo de padecer cáncer debido a una mayor exposición a las hormonas femeninas.Estas hormonas tienen un gran papel oncogénico porque provocan un gran daño en el ADN alquilando moléculas. Sus metabolitos oxidativos provocan toxicidad en este tipo de células afectando al ciclo celular y a la apoptosis, a la vez que estimulan factores del crecimiento como la tgf alfa.


En estudios relacionados con este factor hormonal se ha constatado que:
* Cada 2 años de retraso en la aparición de la menstruación disminuye el riesgo un 10%.
* Tener hijos tardíamente aumenta 1,6 veces el riesgo.

  • Y por ello, cuando hace unos años se extendió la terapia hormonal de sustitución, en la que se administraba hormonas a la mujer menopaúsica para minimizar los efectos de la disminución hormonal propia de este período, se observó que aumentaba considerablemente el riesgo de padecer cáncer de mama al estar más expuesta a las hormonas.
  • Un tercer factor que interesa resaltar en este contexto es el uso o no de anticonceptivos orales que, como es sabido, disminuyen el efecto estrogénico y aumentan el de la progesterona. Al parecer, su uso aumenta el riesgo de padecercáncer de mama en mujeres, pero especialmente si presentan la mutación en los cromosomas BRCA1 Y BRCA2.

Dada su gran importancia en todos los sentidos, muchos han sido los trabajos que tratan de relacionar este cáncer con otros factores de riesgo, además de los tres ya señalados:

  • Alcohol: el riesgo en este caso aumenta según la cantidad consumida; por ejemplo, una persona que de media toma de dos a cinco bebidas alcohólicas tiene 1,5 veces más de riesgo.
  • El ejercicio físico constante: puede disminuir hasta en un 10 % el riesgo de padecer cáncer.
  • El tabaco: se ha observado un aumento en el riesgo de padecer cáncer de un 30% en mujeres fumadoras de 20 cigarrillos diarios.
  • Las radiaciones ionizantes: posiblemente tienen un papel importante.
  • La obesidad: en la etapa menopaúsica provoca un aumento de riesgo de padecer cáncer, mientras que en edades más jóvenes proporcionaría protección. Ver la figura adjunta:


Loreto Rodriguez de Francisco

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1118507/


http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10549-014-3218-x

http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-93082008000300003&script=sci_arttext

Prevención y factores de riesgo del cáncer de mama (María Dolores Reyes Jara)

    El cáncer de mama, como en la mayoría de las patologías neoplásicas que pueden aparecer en el ser humano, no se puede prevenir. No obstante, existen ciertas medidas que se pueden tomar para disminuir en cierta medida el riesgo de desarrollar un cáncer de mama

La prevención primaria está dirigida a eliminar causas u origen del cáncer de mama. Al no ser esto posible, la acción a ejercer será la de suprimir los factores de riesgo nocivos y crear condiciones óptimas para el equilibrio de salud y enfermedad.

La prevención secundaria del cáncer de mama, es decir, el diagnóstico oportuno y precoz y el tratamiento adecuado en base a éste, va a condicionar claramente la disminución de la morbilidad y mortalidad general por cáncer de mama en la mujer.


    Entre las medidas llamadas de prevención o screening del cáncer de mama debemos evitar los factores de riesgo y aumentar los factores de protección para intentar ayudar a prevenir el cáncer. Las posibilidades terapéuticas son las revisiones frecuentes la mastectomía profiláctica y la quimioprevención.


Los siguientes son factores de riesgo del cáncer de mama:

1. Ser mujer y tener edad avanzada: 

Son los principales factores de riesgo del cáncer de mama. El riesgo aumenta según aumenta la edad de la mujer, y aunque el cáncer de mama también puede darse en hombre, el riesgo de presentar cáncer de mama es casi 100 veces más elevado en el caso de la mujer que en el hombre (100:1)

2. Antecedentes personales o familiares de cáncer de mama o enfermedad benigna de la mama (no cancerosa): 

Se tendrá mayor riesgo en caso de:
- Antecedentes personales de cáncer de mama, carcinoma ductal in situ (CDIS) o carcinoma lobulillar situ (CLIS).
- Antecedentes personales de enfermedad de la mama benigna (no cancerosa).
- Antecedentes familiares de cáncer de mama en un pariente de primer grado (madre, hermana o hija).

3. Cambios heredados en los genes 

Ciertos cambios heredados en los genes BRCA1 y BRCA2 tienen un riesgo más alto de cáncer de mama, cáncer de ovario y, quizá, cáncer de colon. Este riesgo varía según el tipo de mutación genética, el tipo de cáncer y los antecedentes personales. En el caso del hombre, si heredó ciertas mutaciones en el gen BRCA2 tendrán más riesgo de cáncer de mama, páncreas, próstata y linfoma.

4. Mamas densas

Al hablar de densidad mamaria el grado de riesgo depende de la densidad del tejido mamario. Cuanto mayor es esta densidad mamaria, mayor es el riesgo de desarrollar este tipo de cáncer.
Frecuentemente, una alta densidad mamaria es un rasgo hereditario aunque también puede presentarse en mujeres nulíparas, primíparas tardías, que hayan recibido tratamiento hormonal para la menopausia o consumidoras habituales de alcohol.

5. Estrógeno elaborado por el cuerpo
   
La exposición a hormonas estrogénicas de forma prolongada también puede aumentar el riesgo de desarrollo de cáncer de mama. 
La exposición de una mujer al estrógeno aumenta de las siguientes formas:

- Menstruación prematura
- Menopausia tardía: cuanto más tarde comience la mujer con la menopausia, más tiempo estará expuesto el tejido mamario a la acción estrogénica
- Embarazo tardío o no haber estado embarazada nunca

6. Terapia de reemplazo hormonal

7. Exposición a la radiación:

La propia radioterapia utilizada para el tratamiento del cáncer aumenta considerablemente el riesgo a 10 años de padecer cáncer de mama, dependiendo de la dosis de radiación recibida y la edad del paciente, siendo más elevado el riesgo cuanto más joven es la paciente
En el caso de pacientes con mutación de los genes BRCA1 y BRCA2, la simple exposición radiológica aumenta aún más el riesgo de cáncer de mama, siendo incluso más elevado el riesgo en pacientes que recibieron rayos X cuando eran jóvenes

8. Obesidad

9. Consumo de alcohol


Este riesgo aumenta según se incrementa el consumo de alcohol

Los siguientes son factores de protección del cáncer de mama:

1. Menor exposición al estrógeno:

- Embarazo temprano
- Lactancia
- Ablación ovárica 
- Menstruación tardía
- Menopausia temprana

2. Ejercicio

3. Terapia hormonal con estrógeno después de una histerectomía

4. Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno

El tamoxifeno y el raloxifeno pertenecen a la familia de medicamentos llamados moduladores selectivos del receptor de estrógeno (MSRE). Los MSRE actúan como estrógeno en algunos tejidos del cuerpo, pero impiden los efectos del estrógeno en otros tejidos.

5. Inhibidores e inactivadores de la aromatasa

Los inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol) y los inactivadores de la aromatasa (exemestano) disminuyen el riesgo de un cáncer de mama nuevo en las mujeres con antecedentes de cáncer de mama. Los inhibidores de la aromatasa también disminuyen el riesgo de cáncer de mama en las mujeres con las siguientes afecciones:

- Mujeres posmenopáusicas con antecedentes personales de cáncer de mama.
- Mujeres sin antecedentes personales de cáncer de mama de 60 años o más, con antecedentes decarcinoma ductal in situ con mastectomía o con riesgo alto de cáncer de mama según la herramienta del modelo de Gail (una herramienta para calcular el riesgo de cáncer de mama).

6. Mastectomía profiláctica

Se trata de la extirpación de ambas mamas cuando no hay signos de cáncer. Sin embargo, es muy importante someterse a una evaluación del riesgo de cáncer y recibir orientación sobre las diferentes maneras de prevenir el cáncer de mama antes de tomar esta decisión.

7. Ooforectomía profiláctica

Se trata de la extirpación de ambos ovarios cuando no hay signos de cáncer. Se suele realizar en pacientes premenopáusicas con riesgo alto de cáncer de mama debido a ciertos cambios en los genes BRCA1 y BRCA2, disminuyendo la cantidad de estrógeno que produce el cuerpo y reduce el riesgo de cáncer de mama. 
Esta intervención funciona también en mujeres premenopáusicas normales y en mujeres con un riesgo más alto de cáncer de mama debido a la radiación dirigida al tórax. Pero una vez más se recomienda una evaluación del riesgo de cáncer y recibir orientación antes de tomar esta decisión. 

8. Bisfosfonatos

    Si existe una historia familiar de cáncer de mama es conveniente que se pida Consejo genético, que permitirá determinar si se asocia con una mutación genética (BRAC1, BRAC2).

SCREENING-CRIBADO

"El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres, sobre todo a partir de los 50 años"   
    El cribado mediante mamografía o RMN periódicas ha demostrado la precocidad del diagnóstico del cáncer de mama, disminuyendo la mortalidad (aunque sólo ligeramente) en los grupos de alto riesgo, pero no en la mortalidad global de las mujeres.

Como en todo cribado, se producen falsos positivos y sobrediagnósticos que obligan a realizar intervenciones médicas como biopsias, mastectomías y quimioterápias que son innecesarios en algunos casos. 
Para evitar esta sobreintervención las guías internacionales han modificado sus recomendaciones y actualmente se recomienda:

  1.  Hacer mamografías periódicas (cada 2 años) en mujeres de 50 a 69 años, con una evidencia      científica moderada.
  2.  Hacer mamografías periódicas (cada 2 años) en mujeres de 70 a 74 años, con una evidencia científica baja.
  3.  No hacer mamografías de cribado en mujeres de menos de 50 años si no poseen otros factores de riesgo para cáncer de mama (evidencia moderada).
  4.  En mujeres de más de 74 años hay dudas sobre las recomendaciones, proponiéndose cribados si la expectativa de vida es > de 10 años, con evidencia científica baja.
En tanto, lo que está claro que es recomendable porque disminuye el riesgo de cáncer de mama es dejar de fumar, evitar el sobrepeso en la edad adulta y dar el pecho por lo menos durante 6 meses.


¿Qué es el Consejo Genético?
   
Se habla de Consejo genético al estudio del patrón genético de un paciente con un tumor, en este caso cáncer de mama. En primer lugar se realiza una historia familiar para conocer el número de familiares afectados, la edad en la que fueron diagnosticados del tumor maligno y el grado de co-sanguineidad.

Es posible conocer algunas alteraciones genéticas que puedan existir en familiares cercanos, estudiándolas en células de sangre periférica. Con ello se puede saber si una persona es portadora de mutaciones en algunos genes, como los BRCA-1 y BRCA-2, relacionados con el cáncer de mama, cáncer de ovario y otros.



Bibliografía:
Grupo CTO. Manual CTO de ginecología y obstetrícia. 8ª edición. 2011. Cto Editorial
McGraw Hill. Harrison principios de medicina interna. 17 edición. 
http://www.cpm-tejerina.com/cancermama/
http://www.clinicacemtro.com/
http://www.cancer.gov/
https://www.aecc.es/




Maria Dolores Reyes Jara

Diagnóstico del cáncer de mama (María Dolores Reyes Jara)

El diagnóstico del cáncer de mama se basa en los siguientes aspectos:

- Autoexploración: aunque no se ha demostrado su utilidad en la disminución de la mortalidad, siendo poco útil en el diagnóstico precoz

- Exploración clínica: Se trata de la palpación mamaria y de las áreas linfáticas, este método es importante de cara al diagnóstico de la enfermedad.
Siendo sospechosos de malignidad signos como la palpación de uno o varios nódulos duros, fijos, de contorno irregular, la retracción de la piel o del pezón, o la presencia de secreciones unilaterales sanguinolentas, así como la existencia de adenopatías duras, homolaterales y fijas.

Mamografía
- Mamografía: Es la técnica gold standard para el diagnóstico precoz y el screening del cáncer de mama.
Consideramos signos de malignidad:
  1. ·Microcalcificaciones no diseminadas, lineales o ramificadas, de distribución segmentaria y tamaño simétrico, de número mayor o igual a 5. Las microcalcificaciones son el signo de sospecha de malignidad más precozmente detectado en mamografías
  2. ·Nodulo denso, espiculado, de bordes irregulares, con retracción de la piel o edema cutáneo (piel de naranja a la exploración física)
  3. ·Desestructuración arquitectónica y tisular
  4. Lesión altamente sospechosa de malignidad
  5. ·Densidades focales asimétricas

- Ecografía: complementa a la mamografía, aunque en ningún caso la sustituye en el cribado de cancer de mama. La utilizamos para diferenciar una lesión quística de una sólida y para guiar la punción de las lesiones para su estudio.

- Resonancia: está indicada en la sospecha de multifocalidad, recidivas en la cicatriz, carcinomas ocultos y evaluación de los nodulos de mama en mujeres con prótesis mamarias.

PAAF
- Punción-aspiración con aguja fina (PAAF): realizamos una PAAF ante toda sospecha de malignidad y estudiamos el contenido citológico del material. Tiene una sensibilidad del 91% y una especificidad del 96% por lo que tiene un gran valor diagnóstico además de ser una prueba económica y con pocas complicaciones.

- Biopsia con aguja gruesa: permite distinguir las formas invasoras, e incluso en lesiones muy pequeñas permite la exéresis del tumor dejando los márgenes libres. Su sensibilidad es del 86% y su especigicidad es del 100%


- Biopsia: nos ofrece el diagnóstico definitivo de cáncer de mama y se practica ante toda mujer con sospecha de cáncer de mama. Existe la posibilidad de realizarla de manera ambulatoria o en quirófano, con anestesia local o anestesia general respectivamente. Tras la biopsia se envía la muestra a anatomía patológica para ser estudiada. Existe una modalidad de la técnica, llamada "biopsia con arpón", practicada en tumores visibles en mamografía pero no palpables, que funciona marcando la zona para control radiológico y posponiendo la intervención quirúrgica hasta tener los resultados histologicos.

- Estudios genéticos: BRCA1 y BRCA2: este tipo de estudios no forma parte del estudio patológico estándar.
El BRCA1 y el BRCA2 son genes humanos que producen proteínas supresoras de tumores. Estas proteínas ayudan a reparar el ADN dañado y, por lo tanto, tienen el papel de asegurar la estabilidad del material genético de las células. Cuando uno de estos genes tiene una mutación, o alteración, como cuando ya no se produce su proteína o esta no funciona correctamente, el daño al ADN no puede repararse adecuadamente. Como resultado de eso, las células tienen más probabilidad de presentar alteraciones genéticas adicionales que pueden conducir al cáncer.

La prueba de mutación del gen BRCA1 y del BRCA2 puede dar varios resultados posibles: un resultado positivo, un resultado negativo, o un resultado ambiguo o incierto.

Un resultado positivo de la prueba indica que una persona ha heredado una mutación dañina conocida en el gen BRCA1 o en el BRCA2 y, por lo tanto, tiene un riesgo mayor de presentar ciertos cánceres. Sin embargo, un resultado positivo de la prueba no puede decir si un individuo padecerá el cáncer en realidad o cuándo. Por ejemplo, algunas mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2 nunca padecerán cáncer de seno o de ovario.


Bibliografía 

Grupo CTO. Manual CTO de ginecología y obstetrícia. 8ª edición. 2011. Cto Editorial

McGraw Hill. Harrison principios de medicina interna. 17 edición. 

http://www.cpm-tejerina.com/cancermama/

http://www.clinicacemtro.com/

http://www.cancer.gov/

https://www.aecc.es/



Maria Dolores Reyes Jara

Clínica del cáncer de mama (Silvia Mariana Nicolae)

GENERALIDADES
La clínica es muy variable dependiendo del momento del diagnóstico. Actualmente, lo frecuente es detectarlos precozmente, mediante exploraciones rutinarias, técnicas de screening, una preocupación de la mujer, y por tanto, es frecuente que la enferma no tenga ningún síntoma.
El cáncer de mama suele crecer muy lentamente, por lo que son asintomáticos durante mucho tiempo (hasta 5 años). El inicio suele ser asintomático. La localización más frecuente es en cuadrantes superoexternos. En más del 80%, la primera manifestación clínica es la presencia de un tumor o induración. Se puede asociar telorrea y en el 20% de las ocasiones presentan retracción o eccema del complejo areola-pezón. En casos avanzados se observa retracción importante con ulceraciones, eritema y edema cutáneo ("piel de naranja"). Estas pacientes son cada vez menos frecuentes y son reflejo de procesos muy avanzados. Otros signos y síntomas: aparición de adenopatías axilares, dolor en la mama en la palpación, menor movilidad de una de la mamas al levantar los brazos (por adherencias, fijación a la pared costal y masas duras),  cansancio, dolor óseo localizado, etc.1

FORMAS CLINICAS ESPECIALES

Carcinoma inflamatorio
Produce una rápida diseminación por los vasos linfáticos cutáneos provocando intenso enrojecimiento de la mama y simulando un proceso inflamatorio, aunque no lo es en la realidad.2

Enfermedad de Paget
Se manifiesta como lesión pruriginosa y eccematosa del pezón que puede producir erosiones. Su incidencia es baja pero es maligno, asociándose en el 99% de los casos a carcinoma generalmente intraductal.3

Tumor filoides
Es un tumor generalmente benigno. En ocasiones degenera a sarcoma.  Entere sus características clínicas cabe destacar: mama nodular, deformada e indolora que puede ulcerarse (por gran tamaño).4

CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO (CMH)
Un 5-10% de los cánceres de mama se atribuyen a mutaciones genéticas de herencia autosómica dominante con penetrancia elevada, como son BRCA1 y BRCA2. En estos casos hablamos de cáncer de mama hereditario. Generalmente, estos casos de cáncer de mama se reconocen por aparecer a edades muy tempranas y/o estar asociados a antecedentes familiares muy importantes. 5,6
Varias organizaciones profesionales y grupos de expertos, incluyendo la Sociedad Americana de Oncología Clínica,7 la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 8 la Sociedad Americana de Genética Humana, 9 el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica,  la Sociedad Nacional de Consejeros Genéticos, 10 la Preventive Services Task Force de Estados Unidos,  11 y la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos, 12 han desarrollado criterios clínicos y guías de práctica que pueden ser útiles a los proveedores de atención de la salud en la identificación de los individuos que puede tener una mutación de  BRCA1 o BRCA2.
En la Tabla 1 se presentan los criterios clínicos de sospecha de cáncer de mama y de ovario familiar  según la Sociedad Española de Oncología Médica.13

   
TABLA 1. CANCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO

OTROS SÍNDROMES DE CMH

La mayoría de los casos de cáncer hereditario se asocian con mutaciones en el BCRA1 o BCRA2. Otros síndromes de cáncer de mama hereditario, relacionados con la afectación de genes con alta penetrancia se encuentran en menos del 1% de los casos de cáncer de mama, e incluyen el síndrome de Li-Fraumeni (p53), el síndrome de Cowden  (PTEN), el síndrome de Peutz-Jehgers  o el síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario (CDH1-caderina E).  Se han encontrado mutaciones en otros genes, que actuarían en combinación con la alteración de otras estructuras genéticas y de factores ambientales de riesgo, que confieren un riesgo mayor de padecer cáncer de mama. Ejemplos de genes de baja penetrancia son ATM y CHEK 2.14
A continuación se expone características clínicas de algunos de estos síndromes.

Síndrome de Li-Fraumeni
El cáncer de mama es también un componente del síndrome de Li-Fraumeni, en el que se encuentra mutado el  gen TP53   del cromosoma 17p. Este síndrome se caracteriza por el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas que han tenido un sarcoma en  la infancia, tumores cerebrales, leucemia y carcinoma adrenocortical.
Las  mutaciones del TP53 son poco frecuentes en las mujeres con cáncer de mama antes de los 30 años, sin  antecedentes familiares de sarcoma. En tres estudios, el número de mujeres con mutaciones TP53  fueron 0 (de 95), 1 (de 14), y 2 (de 52). 15-17
Las mutaciones de la línea germinal en TP53 se cree que representan menos de 1% de los casos de cáncer de mama.  Sin embargo en estudios realizados en el sur y sudeste de Brasil han demostrado que una mutación de línea germinal específica en el codón 337 (c.1010G> A; p.R337H), tiene penetrancia incompleta y puede estar presente en un número significativo de sujetos de esa región (frecuencia estimada en el nivel poblacional de 1:300 personas).18

El síndrome de Peutz-Jeghers (PJS)
PJS es un trastorno autosómico dominante de aparición temprana que se caracteriza por máculas pigmentadas en los labios, la región peribucal y región bucal; y múltiples pólipos gastrointestinales, tanto hamartomatosos y adenomatosos.19-21
Mutaciones  del gen STK11 presente en el cromosoma 19p13.3 han sido identificadas en la gran mayoría de las familias PJS. Los cánceres más comunes en PJS son gastrointestinales. Se ha visto que los portadores de esta mutación presentan mayor riesgo de sufrir otras neoplasias  en otros órganos. Por ejemplo, el riesgo acumulativo  de cáncer de mama se ha estimado de 32% a 54%. 22-24

Síndrome de Cowden
El síndrome de Cowden forma parte de un espectro de enfermedades conocidas colectivamente como síndromes tumorales PTEN. La mutación de la línea germinal PTEN se estima que ocurren en 1 de cada 200.000 personas, 25 representando una pequeña fracción de cáncer de mama hereditario.  El riesgo de cáncer de mama se estima entre 25% -50% entre las mujeres con este síndrome. 26 Al igual que en otras formas de cáncer de mama hereditario, el inicio es a menudo a una edad temprana y puede ser bilateral.27 Las manifestaciones cutáneas incluyen múltiples triquilemomas, fibromas orales y papilomas y acral, palmar y queratosis plantar. Los antecedentes médicos o la observación de los rasgos característicos de la piel plantean una sospecha de síndrome de Cowden. Las manifestaciones patológicas  del sistema nervioso central incluyen macrocefalia, retraso en el desarrollo, y gangliocitomas displásicas del cerebelo. 28, 29


BIBLIOGRAFÍA
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11.  Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al.: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 17 (1): 70-87, 2015. [PUBMED Abstract]
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14.  Claudine Isaacs, Beth N. Peshkin, and Marc Schwartz: Genetic testing and management of patients with hereditary breast cancer. Pag 224-226, 2012.
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Autor: SILVIA MARIANA NICOLAE